求：抑郁+睡眠障碍？ 解：奥氮平强化治疗有奇效！
重度抑郁症（MDD）和双相障碍(BD)患者常常伴有睡眠障碍，睡眠障碍的严重程度可影响治疗效果，导致疾病的慢性化发展。因此，在抑郁症治疗中，睡眠障碍的改善是一个非常重要的方面。
抑郁症患者的睡眠结构与正常人不同，表现在慢波睡眠（SWS）减少或潜伏期延长，快动眼睡眠持续时间增加或潜伏期缩短，睡眠连续性障碍，总体睡眠时间减少。Sharpley 等人的研究发现，慢波睡眠的时间与抑郁症严重程度成负相关，睡眠质量和总睡眠时间随着病情的缓解而提高。
MDD和BD患者的认知障碍包括工作记忆、注意力和精神运动性迟滞。急性和慢性睡眠剥夺实验已证明了睡眠会影响注意力、工作记忆和认知功能。
研究表明，多达30%的抑郁症患者对抗抑郁药单一治疗无反应。在临床实践中，奥氮平强化治疗常被用于抑郁症患者。健康志愿者研究表明，奥氮平可以提高睡眠的连续性、增加慢波睡眠时间。奥氮平还能改善精神分裂症患者的认知功能。
本研究旨在考察奥氮平对重度抑郁症患者睡眠结构的影响。此外，研究的次要目标还包括奥氮平对睡眠总时间、睡眠连续性、抑郁严重程度及认知功能的影响。
本研究属于前瞻性、双盲、安慰剂对照、重复测量、多导睡眠图试验。主要结果为慢波睡眠，与基线相比15%的变化定义为临床有效性。被试年龄为18岁及以上，符合MDD、BD-Ⅰ、BD-Ⅱ、BD-NOS的诊断标准。
纳入研究时，正经历严重抑郁阶段（HDRS-17＞15分），没有混合发作（YMRS≤12分）。排除标准为：曾诊断为精神分裂症或痴呆、三个月内有药物滥用、有自杀或自伤风险、对奥氮平不耐受、癫痫发作史、前4周参加过其他研究的。
被试评估包括三个时间段：基线、2-4天、28-31天，使用量表为HDRS-17、MADRS、HARS、YMRS、匹斯堡睡眠质量量表(PSQI)、视觉模拟量表（VAS）、嗜睡量表（ESS）。基线时使用CGI-S量表，28-31天时使用CGI-I量表。每个被试还进行了认知功能测试，包括空间跨度（SSP）、空间工作记忆（SWM）和反应时间（RTI）。
被试被随机分到安慰剂组或奥氮平组。药物初始剂量为2.5mg，第二天增加到5mg，第2-4天内根据患者反应增加或减少，最大增量为2.5mg，最大日剂量20mg。奥氮平日剂量范围从5mg到10mg，平均剂量为6.67mg。
安慰剂组8例患者奥氮平组12例患者至少服用一种抗抑郁药（阿米替林、安非他酮、西酞普兰、艾司西酞普兰、多虑平、文拉法辛、氟西汀、米氮平、曲唑酮）。安慰剂组1例患者服用苯二氮卓类药物，奥氮平组1例患者服用心境稳定剂；安慰剂组1例患者，奥氮平组2例患者没有服用其他抗精神病药物。
25例患者的结果被纳入分析，奥氮平组15例，安慰剂组10例。两组被试平均年龄分别为46±17岁（range:20–59, median:45）、46±9岁(range:19–79, median:46)，无组间差异。
双向重复测量的方差分析显示，在慢波睡眠持续时间方面奥氮平组与安慰剂组无统计学差异，但奥氮平组在试验结束时显著降低慢波睡眠潜伏期。在睡眠总时间和睡眠质量方面，奥氮平组显著优于安慰剂组。
除了睡眠总时间的延长，奥氮平组患者觉醒次数和时间更少。在快动眼睡眠阶段，奥氮平组的持续时间更长一些，但没有达到统计学差异。
单向测量的方差分析显示，奥氮平组的MADRS、HDRS量表分数在试验终点时显著下降，而安慰剂组无变化。奥氮平组临床有效性46%，安慰剂组只有20%。认知功能改善方面，两组没有达到统计学差异。
本研究表明，奥氮平作为抑郁症患者的强化治疗药物，能缩短慢波睡眠潜伏期，增加睡眠连续性，包括睡眠质量、早醒次数、早醒时间和总体睡眠时间。当然，这些改善不能扩展到睡眠结构的其他部分，比如快动眼睡眠。奥氮平治疗能够改善抑郁严重程度并不损害执行和精神运动性功能。
奥氮平对睡眠连续性的治疗效果可能得益于它的多样性药理机制。首先，奥氮平是5-HT2A/C, 5-HT3与5-HT6受体拮抗剂，对M1-M5受体、α1受体及H1受体都有一定的亲和力。5-羟色胺拮抗有利于第一个睡眠周期发生，抗胆碱能作用可以使睡眠正常化，而肾上腺素受体在快动眼睡眠和睡眠循环中有重要作用。组胺能促进清醒，减少组胺可以改善睡眠。
大多数抗抑郁药都被证实可以抑制快动眼睡眠，延长其潜伏期，减少睡眠持续时间。本研究中却没有发现快动眼睡眠的抑制，这可能与奥氮平的联合用药有关。
本研究未发现工作记忆和精神运动性方面的变化也并不意外。抑郁患者认知功能损害主要是动机缺乏引起，本试验结束时只有26%的患者达到临床缓解标准，大部分患者仍存在动机不足，所以认知功能测试结果没有显著差异。需要一个正常对照组来比较基线时认知水平是否在正常范围内，从而进一步验证改善认知功能的疗效。
L K Lazowski,et al. Sleep architecture and cognitive changes in olanzapine-treated patients with depression:A double blind randomized placebo controlled trial. BMC Psychiatry 2014,14:202
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